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一文看懂氨基酸

更新時間:2024-01-10   點擊次數:474次

氨(an)基酸(suan)是一類廣泛應用于(yu)醫藥(yao)領域的(de)藥(yao)用輔(fu)料。氨(an)基酸(suan)屬(shu)于(yu)天然化(hua)合物,可以安全地用于(yu)制藥(yao)工(gong)藝,例(li)如,氨(an)基酸(suan)可作為蛋白質純化(hua)的(de)溶(rong)劑添加劑和蛋白質處(chu)方(fang)中(zhong)的(de)保護劑。

氨基酸可通過多(duo)種(zhong)機(ji)制(zhi),包括(kuo)優(you)先(xian)水化、直接結(jie)合、pH緩沖能力或抗(kang)氧化特性(xing)等(deng)提升蛋白質(zhi)的(de)長期穩(wen)定性(xing)。

常(chang)用的氨(an)基酸(suan)包括組氨(an)酸(suan)和精氨(an)酸(suan)。

組(zu)氨(an)(an)(an)酸已(yi)被廣泛用作抗(kang)(kang)(kang)體藥物等(deng)蛋(dan)白制(zhi)劑(ji)的(de)(de)(de)pH緩沖劑(ji),組(zu)氨(an)(an)(an)酸還可(ke)(ke)通過(guo)非(fei)共價相互作用穩定固(gu)態狀態下的(de)(de)(de)蛋(dan)白,組(zu)氨(an)(an)(an)酸鹽(yan)酸鹽(yan)則(ze)可(ke)(ke)防止(zhi)蛋(dan)白在凍(dong)干過(guo)程中(zhong)失(shi)活。此外,組(zu)氨(an)(an)(an)酸還是一(yi)種抗(kang)(kang)(kang)氧(yang)化(hua)劑(ji),能清除溶液(ye)中(zhong)的(de)(de)(de)羥基自由基。目前已(yi)獲批上市的(de)(de)(de)抗(kang)(kang)(kang)體藥物中(zhong),有超(chao)過(guo)40%的(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)處方(fang)中(zhong)添(tian)加組(zu)氨(an)(an)(an)酸及鹽(yan)酸組(zu)氨(an)(an)(an)酸。

另一種常用氨(an)基酸(suan)(suan)是精氨(an)酸(suan)(suan)。精氨(an)酸(suan)(suan)可促進蛋(dan)白(bai)溶解(jie),降低高濃(nong)度(du)蛋(dan)白(bai)溶液粘度(du),同時通過調節溶液張力提升生物大分子穩定性(xing)。此外,鹽酸(suan)(suan)精氨(an)酸(suan)(suan)也具有(you)防止蛋(dan)白(bai)質在(zai)(zai)凍干(gan)過程(cheng)中(zhong)失活(huo)的能力。目前已有(you)包括A型血(xue)友病雙(shuang)抗(kang)新(xin)藥(yao)舒(shu)友立(li)樂®,罕見病抗(kang)體藥(yao)物安適平(ping)®在(zai)(zai)內的多(duo)款(kuan)皮下注射(she)抗(kang)體藥(yao)物,在(zai)(zai)其制(zhi)劑處(chu)方中(zhong)添加精氨(an)酸(suan)(suan)或鹽酸(suan)(suan)精氨(an)酸(suan)(suan)。

氨(an)基(ji)酸在(zai)抗體偶聯(lian)藥物中(zhong)的(de)應用

截(jie)止22年底(di),全球共有(you)15款抗體偶聯藥(yao)物(antibody-drug conjugate,ADC)獲批上市(shi),其中有(you)5款制劑處方中添加了組氨酸,具體信息如下:

1.    Padcev

Padcev是一(yi)(yi)種初創的(de)(first-in-class)ADC藥物,靶(ba)(ba)向在膀胱癌中高(gao)度表達的(de)一(yi)(yi)種細胞表面蛋白Nectin-4(結合素4)。該藥由(you)靶(ba)(ba)向Nectin-4的(de)人IgG1單克隆抗體(ti)enfortumab與細胞毒(du)制劑MMAE(monomethyl auristatin E,單甲基奧瑞他汀E,微管破壞(huai)劑)偶聯(lian)而成。Nectin-4是一(yi)(yi)種在包括尿(niao)路上皮癌(UC)在內的(de)多(duo)種實體(ti)腫瘤(liu)中高(gao)度表達的(de)治療靶(ba)(ba)點。2019年(nian)12月,Padcev獲(huo)得美國FDA加速批(pi)準,用于(yu)治療局部晚期(qi)或轉移性UC成人患者。

Padcev是全球較獲批治(zhi)療UC的ADC藥(yao)物(wu),也(ye)是最早獲批用于(yu)先前接受過含鉑化療和一種PD-1或PD-L1抑制劑的(de)局部晚期或轉移(yi)性UC患者(zhe)的(de)藥物。

Padcev制劑(ji)處(chu)方(fang)信(xin)息如下:

20mM組(zu)氨酸,55mg/mL二水合海藻糖,0.2mg/mL吐溫20,劑型為凍干粉,體系(xi)pH約為6.0。組(zu)氨酸在(zai)其制劑處(chu)方中主(zhu)要作為pH緩沖體系(xi)發揮作用。

2.    Enhertu

2023年2月(yue)24日,中國(guo)國(guo)家藥品(pin)監督管理局最新公示,注射用德(de)曲妥珠單抗(kang)(kang)已正(zheng)式在(zai)中國(guo)獲(huo)批(pi)上市。該藥由阿斯利康和第一三共聯合(he)開發(fa),商品(pin)名(ming):優赫得,通用名(ming):Fam-Trastuzumabderuxtecan(T-DXd),醫學名(ming):德(de)曲妥珠單抗(kang)(kang)(ENHERTU),科研代號(hao)DS-8201。截(jie)至目前,德(de)曲妥珠單抗(kang)(kang)已在(zai)全球至少獲(huo)批(pi)5項腫瘤適(shi)應(ying)癥。

優赫得®是由阿(a)斯利康和第一三共聯(lian)合開發和商業化的一款特別設計靶向HER2的抗體偶(ou)聯藥(yao)(yao)物 (ADC)。2022年4月(yue)12日,中國(guo)國(guo)家藥(yao)(yao)品(pin)監督管理局藥(yao)(yao)品(pin)審(shen)評中心將優(you)赫得®納入突破性治療(liao)品(pin)種名單,并于(yu) 2022年4月(yue)24日將優(you)赫得®新(xin)藥(yao)(yao)上(shang)市申請(qing)納入優(you)先審(shen)評。

其制劑處方信息如下:

25mM組(zu)氨酸,90mg/mL 蔗糖,0.3mg/mL吐溫80,劑型為(wei)凍干(gan)粉,體(ti)系pH約為(wei)5.5。組(zu)氨酸在其制劑處方中主要作(zuo)為(wei)pH緩沖體(ti)系發揮作(zuo)用。

3.    Zynlonta

Zynlonta是最早獲得美國FDA批準的靶向CD19的ADC藥(yao)物(wu)。由與(yu)CD19結(jie)合(he)的人源化單(dan)克(ke)隆抗(kang)體(ti)與(yu)吡咯苯二氮平(ping)(PBD)二聚體(ti)毒(du)素(su)偶聯構成。一(yi)旦與(yu)CD19表達細胞(bao)結(jie)合(he),loncastuximab tesirine會被內化到細胞(bao)中(zhong),并釋放基于PBD的彈頭(tou)。美國FDA曾授予(yu)該藥(yao)物(wu)治(zhi)療r/r DLBCL和套細胞(bao)淋巴瘤(MCL)患者(zhe)的孤(gu)兒藥(yao)資格。

其制(zhi)劑處方信息如下:

30mM組氨(an)酸,59.9mg/mL蔗糖(tang),0.2mg/mL吐溫20,劑型為(wei)凍干粉,體系pH約為(wei)6.0。組氨(an)酸在(zai)其制劑處(chu)方(fang)中主要作為(wei)pH緩沖(chong)體系發揮作用。

4.    愛地希

2021年6月(yue)9日,中(zhong)國(guo)藥監局宣布,我國(guo)最早原創性抗(kang)體偶聯藥(yao)物(ADC)新藥(yao)——維迪(di)西妥(tuo)單(dan)抗(kang)(商品名:愛(ai)地希(xi)®,研究代(dai)號(hao):RC48)獲得(de)上市批準,適(shi)用于(yu)至(zhi)少接(jie)受過2種系統化療的(de)HER2過表達局部晚(wan)期或轉移性胃(wei)癌(包括(kuo)胃(wei)食管(guan)結合(he)部腺(xian)癌)患者的(de)治療。

作為(wei)最早由中國公司自主(zhu)研(yan)發的ADC藥(yao)物(wu),維迪(di)西妥單(dan)抗的獲批打破了ADC藥(yao)物(wu)領域(yu)無原創(chuang)國產新藥(yao)的局面,填充全球HER2過表達胃癌患者后線治療的空(kong)白,是我國自主(zhu)創新生物藥發展期間的一個里程(cheng)碑。

其制劑處方信息如下:

10mM組氨酸(suan),43.72mg/mL甘露醇(chun),20.54mg/mL蔗糖,0.2mg/mL吐溫80,劑(ji)型為凍干粉,體系pH約(yue)為6.1~6.3。組氨酸(suan)在其制劑(ji)處方中主(zhu)要(yao)作(zuo)為pH緩(huan)沖體系發揮作(zuo)用。

5.    Tivdak

2021年(nian)09月,西雅圖遺(yi)傳學(xue)公(gong)司(Seagen)與Genmab A/S聯(lian)合宣布,美國食品和藥物管(guan)理局(FDA)已加速批(pi)準抗體(ti)偶聯(lian)藥物(ADC)Tivdak(tisotumab vedotin-tftv),用(yong)于治(zhi)療在化療期間(jian)或(huo)化療后病情進展的復發(fa)性(xing)或(huo)轉移(yi)性(xing)宮頸癌成人患者。

Tivdak是一(yi)種初創(chuang)的(de)(de)(first-in-class)靶向(xiang)組織(zhi)因子(tissue factor,TF)的(de)(de)抗體(ti)(ti)藥物偶聯物(ADC),TF在一(yi)種包括宮頸癌(ai)在內(nei)的(de)(de)多種實體(ti)(ti)瘤(liu)上(shang)表達的(de)(de)細胞表面(mian)蛋白,與腫瘤(liu)生長、血管生成、轉(zhuan)移(yi)和不(bu)良預后相(xiang)關。

其制劑處方信息(xi)如下(xia):

30mM組(zu)氨(an)酸,30mg/mL甘(gan)露醇,30mg/mL蔗糖,劑型為(wei)凍干粉(fen),體(ti)系pH約為(wei)6.0。組(zu)氨(an)酸在(zai)其(qi)制劑處方(fang)中(zhong)主(zhu)要作為(wei)pH緩沖體(ti)系發揮作用。

鹽酸精氨酸應用案例——Spesolimab (SPEVIGO)

SPEVIGO是最早獲(huo)批治療成人全(quan)身(shen)性膿皰型銀屑病(bing) (GPP) 發(fa)作的(de)治療方(fang)案,由(you)勃林格(ge)殷格(ge)翰公司研(yan)發(fa)。

SPEVIGO(spesolimab)是一種(zhong)新(xin)型選擇性抗體(ti),分子量約為146 kDa,可阻斷白(bai)細胞介(jie)素(su)36受體(ti) (IL-36R) 的激活。IL-36R是免疫(yi)系統內信號(hao)通路的關(guan)鍵部分,被證明(ming)與(yu) GPP 的病因有關(guan)。

Spesolimab 是最初專(zhuan)門靶向IL-36通(tong)路(lu)治療GPP急(ji)性(xing)發作的藥(yao)物,除此(ci)以(yi)外,spesolimab還(huan)被開發用于多(duo)種免疫(yi)性(xing)疾病適應癥(zheng),除了GPP還(huan)包(bao)括(kuo)掌跖膿皰病(PPP),化膿性(xing)汗腺炎(yan)(yan) (HS) 和特(te)應性(xing)皮(pi)炎(yan)(yan)(AtD)。

SPEVIGO是注射劑,pH值5.0-6.0,其制劑處方信息如下:

每(mei)7.5 mL單劑量瓶含(han)有39.5 mg鹽酸精氨酸,2.4 mg冰(bing)醋(cu)酸,24.5 mg醋(cu)酸鈉,3.0 mg吐溫20,386 mg蔗糖。

艾偉拓提供組(zu)氨酸(suan)(suan),鹽酸(suan)(suan)組(zu)氨酸(suan)(suan),精(jing)氨酸(suan)(suan),鹽酸(suan)(suan)精(jing)氨酸(suan)(suan)等注射級氨基酸(suan)(suan),高純(chun)度、低內毒素、低雜質,符合ChP、USP、EP等各國藥典標準。滿足(zu)蛋白純(chun)化(hua)、蛋白凍干、抗體制(zhi)劑(ji)、高濃度皮(pi)下制(zhi)劑(ji)等研(yan)發(fa)生產需求。



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