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關聯審評制度下,原料藥變更制劑需要進行哪些研究工作?

更新時間:2024-01-24   點擊次數:282次

原料藥發生變更,應該如何評估原料藥的變更對制劑的影響,最基本的關注點是什么,CDE近期發布的《<已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)>原料藥變更的問答》(征求意見稿)進行了詳細清晰的解答。


為什么CDE要專(zhuan)門出一(yi)個這樣的(de)(de)問答呢,原(yuan)因(yin)是(shi)關于原(yuan)料的(de)(de)變(bian)(bian)更(geng)對(dui)制劑(ji)來說需(xu)(xu)要進(jin)行(xing)的(de)(de)研究工作,一(yi)般(ban)還是(shi)比較復(fu)雜,涉及到的(de)(de)情形(xing)也(ye)較多,制劑(ji)企業(ye)缺乏一(yi)個基本的(de)(de)評估原(yuan)則。在《已(yi)上市(shi)化學(xue)藥(yao)(yao)(yao)品藥(yao)(yao)(yao)學(xue)變(bian)(bian)更(geng)研究技術指導(dao)(dao)原(yuan)則(試行(xing))》中雖有涉及,但也(ye)只(zhi)是(shi)闡(chan)述了原(yuan)料藥(yao)(yao)(yao)供(gong)應商的(de)(de)變(bian)(bian)更(geng),并且(qie)原(yuan)料藥(yao)(yao)(yao)供(gong)應商的(de)(de)變(bian)(bian)更(geng)還有前(qian)(qian)提:即原(yuan)料藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)關鍵(jian)理化性質要前(qian)(qian)后一(yi)致,因(yin)此(ci)其他類型原(yuan)料藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)變(bian)(bian)更(geng)及如(ru)果供(gong)應商變(bian)(bian)更(geng)原(yuan)料藥(yao)(yao)(yao)前(qian)(qian)后不一(yi)致的(de)(de)情形(xing),制劑(ji)需(xu)(xu)進(jin)行(xing)哪些研究工作,指導(dao)(dao)原(yuan)則未能(neng)明確,本次問答解決了這些問題。

 

問答中,將(jiang)原料藥變更大致分為(wei)兩種情形:

一(yi)種是(shi)原料藥(yao)上市后(hou)(hou)變更,一(yi)種是(shi)原料藥(yao)供(gong)(gong)應(ying)商變更,在(zai)問(wen)答(da)中將(jiang)原料藥(yao)供(gong)(gong)應(ying)商變更涉(she)及到(dao)的(de)(de)前后(hou)(hou)不(bu)一(yi)致(zhi)的(de)(de)情形(xing)進行了細化和解答(da)。本問(wen)答(da)使得制(zhi)劑(ji)在(zai)遇到(dao)原料藥(yao)變更中的(de)(de)各種情形(xing)時(shi)如何(he)進行評估提供(gong)(gong)了科學可(ke)行的(de)(de)方向,使得長期困擾制(zhi)劑(ji)企業的(de)(de)問(wen)題(ti)得到(dao)了相關部門(men)提供的(de)(de)詳細的(de)(de)答(da)案,進一步促進了(le)制劑(ji)企業長期科(ke)學可(ke)行的(de)(de)實踐藥品的(de)(de)全生命周(zhou)期管理(li)。

 

一(yi)、原(yuan)料藥上(shang)市(shi)后(hou)變更,制劑(ji)需(xu)要進(jin)行哪些研究工作?


(一(yi))制劑持(chi)有(you)人(ren)應結合原(yuan)料(liao)藥的(de)變更(geng)情況,評估原(yuan)料(liao)藥變更(geng)前后(hou)的(de)一(yi)致(zhi)性。


1.  雜質譜的一致性

雜質譜的一致性是指(zhi):


①新(xin)增(zeng)雜質未高(gao)于《化學藥物(wu)雜質研究的技術指導原則(ze)》及 ICH Q3A等規定(ding)的鑒定(ding)限度;


②已有雜(za)質(包含立體(ti)異構體(ti))及(ji)雜(za)質總量(liang)均在質量(liang)標準規(gui)定的限度(du)內(nei),如(ru)標準中無規(gui)定,應(ying)在原工(gong)藝生(sheng)產(chan)的多批產(chan)品測定范(fan)圍內(nei);


③新(xin)使用(yong)的溶(rong)劑(ji)殘(can)留量符合《化學藥(yao)物有機溶(rong)劑(ji)殘(can)留量研(yan)究的技術(shu)指導原則》及 ICH Q3C等的有關規定;


④新的(de)元(yuan)素雜質(zhi)符(fu)合《化(hua)學藥(yao)物(wu)雜質(zhi)研究的(de)技術指導(dao)原(yuan)則》及ICH Q3D等的(de)有關(guan)要(yao)求。


⑤應參(can)考 ICH M7對致突變雜質進行(xing)考察,必(bi)要(yao)時進行(xing)控制(zhi)。

 

 

2.  關鍵理化性質的一致性

原(yuan)料(liao)藥關鍵(jian)理化性(xing)質的一(yi)致性(xing)主(zhu)要(yao)指(zhi)晶(jing)型和粒度(du)等(deng)的一(yi)致性(xing)。當原(yuan)料(liao)藥的理化性(xing)質可能影響制劑的性(xing)能(如溶(rong)出曲線、穩定(ding)性(xing)、生物利用度(du)等(deng))和生產過(guo)程

的可行性(xing)(xing)(如混合均勻性(xing)(xing)、流動性(xing)(xing)、可壓性(xing)(xing)等(deng))時,應特(te)別關(guan)注原料藥(yao)變更前后理化(hua)性(xing)(xing)質的一(yi)致性(xing)(xing)。


(二)原料藥生(sheng)產工(gong)藝、注冊標(biao)準、生(sheng)產場(chang)地、包材及供應商變更,制劑(ji)需要(yao)進(jin)行哪些工(gong)作?


 

根(gen)據第一條,評(ping)估(gu)變更(geng)研(yan)究(jiu)工(gong)作的(de)(de)原則就是評(ping)估(gu)原料藥變更(geng)前后(hou)兩個方面(mian)的(de)(de)一致(zhi)性,根(gen)據評(ping)估(gu)結果判斷需要進行的(de)(de)研(yan)究(jiu)工(gong)作。


原料藥前后評(ping)(ping)估一致時,評(ping)(ping)估制(zhi)劑屬于微(wei)小變更(geng),評(ping)(ping)估不(bu)一致時,為中(zhong)等或(huo)重大變更(geng)。

 


根據(ju)以上變(bian)(bian)更(geng)(geng)評估可以看出,原料(liao)(liao)藥(yao)供(gong)應商變(bian)(bian)更(geng)(geng)同(tong)樣的(de)變(bian)(bian)更(geng)(geng)情(qing)況(kuang)夏對(dui)于(yu)制劑的(de)風(feng)險要(yao)高于(yu)同(tong)一原料(liao)(liao)藥(yao)的(de)變(bian)(bian)更(geng)(geng),制劑需要(yao)提交的(de)變(bian)(bian)更(geng)(geng)級(ji)別更(geng)(geng)高,需要(yao)進行(xing)的(de)研究工作也會更(geng)(geng)多。

 

 

 



 

 

 

 

 

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