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2021年FDA批準上市8款抗體新藥處方深度分析(上)

更新時間:2024-01-17   點擊次數:239次

2021年FDA批準(zhun)上市8款抗體新(xin)藥輔料種類統(tong)計(ji)


近年(nian)來(lai),抗體藥(yao)物作為生物制(zhi)劑領(ling)域的重要(yao)分支,發(fa)(fa)展勢頭迅猛,市場潛力(li)巨(ju)大,引得無數醫藥(yao)企業加大投入(ru),加快(kuai)研發(fa)(fa)。2021年(nian),FDA共(gong)批準(zhun)(zhun)8款抗體新(xin)藥(yao),其中5款為單抗藥(yao)物,2款為ADC藥(yao)物,1款為雙(shuang)抗藥(yao)物;目前FDA已累計批準(zhun)(zhun)107款抗體新(xin)藥(yao)。

本文(wen)將從整體分析及詳細信息兩(liang)個方面,對這8款抗體新藥(yao)的制劑處(chu)方進行深度分析。


一、整體分析

1. 氨基酸類(lei)輔料

由上表可見(jian),8款抗(kang)體新藥中均(jun)使用了氨基酸輔料。

氨基酸(suan)在穩定蛋(dan)白方(fang)面具有多種機制,包(bao)括(kuo)優(you)先水合、與(yu)蛋(dan)白結合以及增強體系緩沖能力或抗氧(yang)化能力等。作為藥物(wu)輔(fu)料,組氨酸(suan)和精氨

酸是(shi)常用的氨基酸,用于穩定蛋白。

在(zai)8款抗(kang)體新藥中(zhong),有6款使用了組氨(an)酸。組氨(an)酸不僅廣泛用作蛋(dan)白(如抗(kang)體)的(de)緩(huan)沖(chong)劑(ji),控制溶(rong)液的(de)pH值(zhi),在(zai)固(gu)態(tai)劑(ji)型(xing)中(zhong)還提供穩定抗(kang)

體的非共價相互(hu)作用(yong)。此外,組(zu)氨酸還是(shi)一種抗氧化劑,可(ke)清除溶液中的(de)自由基。

另外3款抗體新藥則用到了精氨酸。精氨酸被廣泛用作蛋白純化步驟(例如包涵體回收)中的增溶劑,以及分析尺寸排阻色譜法中的流動相成分和藥物輔料。

除(chu)了組氨(an)酸(suan)和精氨(an)酸(suan)外(wai),用(yong)(yong)于穩定蛋白的其他氨(an)基酸(suan)還包括甲硫氨(an)酸(suan)和脯氨(an)酸(suan)等(deng),這些也在上述(shu)抗體新藥的處方中有所(suo)應用(yong)(yong)。


2.保護劑

8款抗體(ti)新藥中(zhong),有4款制(zhi)劑處方(fang)中(zhong)使用(yong)到了糖類輔料(liao)。 糖經常用(yong)作藥物輔料(liao),以(yi)穩定(ding)液(ye)體(ti)和凍干(gan)制(zhi)劑中(zhong)的蛋白(bai)。

蔗糖(tang)和(he)(he)海藻糖(tang)是(shi)自然(ran)界中用于(yu)在惡劣環境(jing)條件(例如高(gao)溫和(he)(he)低(di)水(shui)環境(jing))下穩(wen)定微生物細胞結構的滲(shen)透壓(ya)調節劑,被(bei)認為可以通過(guo)在液態高(gao)

濃度時優先水合來(lai)。

穩(wen)定(ding)蛋白,在固(gu)態(tai)時通過特異性相互作用(yong)與蛋白相結合(he)和高(gao)粘性玻璃狀(zhuang)基質的形(xing)成來穩(wen)定(ding)蛋白。

8款(kuan)抗體新藥中,劑(ji)型為凍干粉的Zynlonta和(he)Tivdak均選擇了蔗糖作為凍干保(bao)護劑(ji)。液體劑(ji)型中,Saphnelo選用海藻糖,Rybrevant選用

蔗糖作為(wei)蛋白保(bao)護劑。

此外,甘露醇通常在凍干(gan)制(zhi)劑中(zhong)用作填(tian)(tian)充(chong)劑,但由于其(qi)在冷凍過程(cheng)中(zhong)會(hui)結晶(jing),因此幾乎無法直接穩(wen)定蛋(dan)白。甘露醇(填(tian)(tian)充(chong)劑)和

蔗糖(凍(dong)干保護劑)混合使(shi)用是(shi)一種(zhong)凍(dong)干(gan)和儲存蛋白藥物的(de)(de)有(you)效策(ce)略(lve),Tivdak正是(shi)采用了蔗糖+甘露醇用于凍(dong)干(gan)粉劑的(de)(de)制作。


需要指出(chu)的是,某些糖(tang)類輔料(liao)可能(neng)降解或含有(you)雜質,可能(neng)對蛋白(bai)穩定性造成(cheng)(cheng)(cheng)不利影響。例如,蔗糖(tang)會水解成(cheng)(cheng)(cheng)葡萄糖(tang)和果(guo)糖(tang),形成(cheng)(cheng)(cheng)還原糖(tang),

從而導致賴(lai)氨酸殘基的蛋(dan)白(bai)糖(tang)(tang)化。據(ju)報道,這些糖(tang)(tang)化反應甚至在凍干蛋(dan)白(bai)制(zhi)劑(ji)的儲存過(guo)程中(zhong)以固態(tai)發(fa)生(sheng)。相比之下(xia),不具有還原性、高(gao)玻(bo)璃化轉(zhuan)變溫度、高(gao)酸堿穩定性、天然雙糖(tang)(tang)中(zhong)較穩定的海藻糖(tang)(tang),作(zuo)為保護(hu)劑(ji)正(zheng)獲(huo)得(de)越來越廣泛的應用。


緩沖鹽

氨基酸殘基的化學完(wan)整性(xing)和(he)蛋(dan)白(bai)的高級結構均依賴于溶(rong)液(ye)的pH值。為了控(kong)制pH值并優化蛋(dan)白(bai)穩定性(xing),常用的緩沖劑包括醋(cu)酸鹽、檸檬(meng)

酸(suan)鹽、磷酸(suan)鹽和Tris等,其pH值范(fan)圍(wei)大致在(zai)3到10之間。在(zai)特定的(de)pH值下(xia),不同(tong)的(de)緩(huan)沖離子對蛋白的(de)化(hua)學和構象穩定性產生(sheng)特定的(de)離子效應。

在制劑處方中,某些(xie)緩沖(chong)劑表(biao)現(xian)出特別的(de)性質。例如(ru)(ru),檸檬(meng)酸鹽(yan)可能會(hui)(hui)影響蛋白(bai)(bai)的(de)溶解度(du),導致某些高濃度(du)單克隆抗體(ti)發生凝(ning)膠化(hua)。此外,Tris和(he)(he)磷酸鹽(yan)緩(huan)沖液的(de)pH值(zhi)會(hui)(hui)分別隨(sui)溫(wen)度(du)和(he)(he)冷(leng)凍條件而發生變化(hua)。還有(you)一些緩(huan)沖離子在儲存過(guo)程中會(hui)(hui)發生分解,其(qi)降解產物可能會(hui)(hui)與蛋白(bai)(bai)相互作(zuo)用(yong),破(po)壞其(qi)穩定性。例如(ru)(ru),暴(bao)露(lu)于(yu)痕量(liang)金屬和(he)(he)光照(zhao)下的(de)檸檬(meng)酸鹽(yan)緩(huan)沖液。

因此,根據抗體(ti)藥物的(de)(de)特性選(xuan)擇合適的(de)(de)緩沖(chong)體(ti)系對(dui)于建立一個優質的(de)(de)制劑處方(fang)至關重要。


3.表面活性劑

非離(li)子表面活(huo)性(xing)劑(ji)通(tong)常用(yong)于蛋白(bai)制(zhi)(zhi)劑(ji)中(zhong),以抑(yi)制(zhi)(zhi)由(you)于攪拌或搖動而引起的(de)蛋白(bai)聚集。非離(li)子表面活(huo)性(xing)劑(ji)穩定蛋白(bai)的(de)能力主(zhu)要歸因(yin)于它(ta)們在

疏水(shui)(shui)性(xing)表(biao)面(mian)(如空氣-水(shui)(shui)界面(mian))上的競爭能力超過(guo)蛋白(bai)分子,從而(er)防止蛋白(bai)在這些疏水(shui)(shui)性(xing)界面(mian)上解折疊。非離子表(biao)面(mian)活性(xing)劑還可(ke)以阻止蛋白(bai)

分子吸(xi)附到加(jia)工(gong)過程(cheng)中存在的其他(ta)疏水(shui)表面(mian)上(shang)。

聚山(shan)梨酯20(PS20)和(he)聚山(shan)梨酯80(PS80)是蛋白(bai)配方中較常(chang)用(yong)的(de)(de)(de)兩(liang)種非離子表面活性劑(ji)輔料。PS20和(he)PS80均被證明可以(yi)保護蛋白(bai)免受攪動誘導(dao)(dao)的(de)(de)(de)聚集以(yi)及(ji)抵抗冷(leng)凍,凍干和(he)復溶所誘導(dao)(dao)的(de)(de)(de)蛋白(bai)聚集。不(bu)過,PS20和(he)PS80都可能含有會氧化(hua)蛋白(bai)的(de)(de)(de)過氧化(hua)物。另外,PS20和(he)PS80都可能因氧化(hua)或水解而降解,從而對蛋白(bai)的(de)(de)(de)穩(wen)定性產生不(bu)同的(de)(de)(de)影響。


由(you)于PS20和PS80在膜過(guo)濾過(guo)程中的(de)復雜行為(尤其是在聚山梨酸酯在溶(rong)液中形成膠束的(de)濃度(du)),因此控制PS20和PS80的(de)含量也很困難。






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